Progetto di ricerca:

Screening del cancro del pancreas: un trial controllato

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ARNAS Civico Palermo
UOC Medicina 1

coordinatori dello studio: Dott. Alberto Maringhini
                                            Dott.ssa Anna Riili
                                            Dott.ssa Margherita Rossi

Per informazioni o prenotazioni visite (non è necessaria richiesta del medico curante o pagamento di qualsiasi genere)

Contatti: 091-662751 / 091-6662756

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 Dott. Alberto Maringhini Direttore eresponsabile del progetto di screening

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Dott.ssa Anna Riili Dirigente Medico UOC Medicina 1
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 Dott.ssa Margherita Rossi Dirigente medico UOC Medicina 1
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 Recapiti telefonici: 09166627567/ 0916662751

 

SCOPO DELLO STUDIO

dimostrare che lo screening di una popolazione a rischio per cancro del pancreas permette

  • diagnosi precoce
  • migliore sopravvivenza

PREMESSA

  • Il cancro del pancreas è la terza causa di morte per cancro nei paesi occidentali e diventerà la seconda nel 2030
  • L’ elevata mortalità (95% a 5 anni) è legata a :
    - diagnosi e sintomi tardivi
    - diagnostica insoddisfacente
    - inefficacia della terapia
  •  Il 10% dei paz. Con cancro del pancreas sono associati a malattie genetiche e a familiarità che permettono di identificare una popolazione a rischio
  • Alcuni centri di riferimento internazionali hanno condotto studi preliminari dimostrando che è possibile fare diagnosi precoce in queste popolazioni
  • La risonanza magnetica nucleare è la metodica più usata negli screening per un buon rapporto costo/beneficio

Pazienti da sottopossre a SCREENING

Familiarità: i pazienti con 2 familiari con K pancreas (almeno uno di 1 grado ed uno di 2 grado nello stesso ramo della famiglia) hanno un rischio maggiore del 8-12% di sviluppare il cancro nel corso della vita
Lo screening comincia 10 anni prima dell’età in cui il più giovane familiare ha contratto la malattia

Sindrome di Peutz-Jeghers:

sindrome peutz jeghers

multiple macule iperpigmentate a cute e mucosa orale associata a poliposi multipla del tratto gastrointestinale. Rischio aumentato dell’11-36%.
Inizio dello screening a 35 anni.

Sindrome di Lynch:
malattia ereditaria di predisposizione al tumore del colon-retto, stomaco, tratto urinario, endometrio, ovaio e pancreas (rischio cumulativo del 3.7% a 70 anni) . Screening in chi ha almeno un caso di cancro del pancreas tra i parenti di primo grado.
Età a cui iniziare : 45 anni o 10 anni prima dell’età in cui è stato diagnosticato il primo caso in famiglia

Portatori di mutazioni dei geni BRCA1-2
(Mutazione Jolie, dal nome dell’attrice Angelina Jolie, affetta dalla mutazione)
E mutazione geni PALB2
oncosoppressori coinvolti in forme familiari di tumore alla mammella/ovaio o anche al cancro del pancreas.

- sorveglianza se almeno un parente di primo grado con storia di cancro del bpancreas
- Età a cui iniziare : 45 anni o 10 anni prima dell’età del primo caso in famiglia

Sindrome familiare da mole-melanoma atipici multipli):
Multipli nevi melanocitici (più di 50) e storia familiare di melanoma;
- maggior rischio di carcinoma pancreatico (fino al 19% a 75 a.)
- sorveglianza indipendentemente dalla familiarità di carcinoma del pancreas dai 40 anni

Atassia-teleangectasia
malattia che interessa molti organi: atassia cerebellare, teleangectasie oculo-cutanee, immunodeficienza, radiosensibilità e predisposizione a malattie neoplastiche; sorveglianza se almeno un parente di primo grado con carcinoma del pancreas
- Sorveglianza dai 45 anni o 10 anni prima dell’età del primo caso in famiglia

Pancreatite ereditaria:
caratterizzata da ricorrenti episodi di pancreatite acuta che iniziano nell’infanzia/adolescenza
Il rischio di andare incontro, nel corso della vita, a carcinoma del pancreas è molto elevato (circa 40%)

  • Rischio direttamente correlato alla durata delle pancreatiti ricorrenti e dell’infiammazione. geni maggiormente coinvolti : PRSS1, CPA1 E CTRC.
  • La sorveglianza in questa categoria va iniziata a 40 anni o 20 anni dopo il primo episodio di pancreatite

METODOLOGIA DELLO STUDIO

  • Tutti i pazienti che rientrano nei criteri sopra elencati saranno sottoposti a visita ed ecografia addominale e studio genetico (se non già eseguito); metà dei pazienti verranno sorteggiati e sottoposti a RMN con mezzo di contrasto del pancreas e colangio-RMN delle vie biliari e pancreatiche
  • Tutti i pazienti in cui verrà identificato un sospetto di lesione focale verranno sottoposti a tutte le indagini necessarie per chiarire il sospetto
  • I pazienti sottoposti a risonanza (se negativi) ripeteranno l’esame ogni 12 mesi per almeno 2 anni
  • I pazienti non sottoposti a RM verranno sottoposti a ecografia e visita ogni 12 mesi per almeno due anni
  • Dopo 2 anni si valuterà in base ai risultati se proseguire lo studio

 IN CHE COSA CONSISTE LO STUDIO?

Tutti i soggetti in Sicilia identificati ad alto rischio per lo sviluppo del cancro del pancreas saranno randomizzati (divisi in due gruppi per sorteggio) e saranno sottoposti una metà a visita e RMN e ColangioRMN ogni anno per 2 anni, e l’altra metà a visita ed esame ecografico dell’addome. Dopo i 2 anni si valuterà il numero dei carcinomi identificati e la percentuale di sopravvivenza dei soggetti sottoposti a screening rispetto all’altro gruppo e si deciderà l'opportunita di continuare per altri 3 anni. PERCHE’ RANDOMIZZARE LA POPOLAZIONE E SOTTOPORRE A SCREENING SOLO LA META’?

Durante lo screening saranno identificate lesioni del pancreas sia benigne che maligne e la natura di tali lesioni non è mai chiara al momento del loro riscontro, per cui alcuni dei pazienti con lesioni benigne saranno sottoposti ad indagini invasive ed alcuni anche ad intervento chirurgico. Tali procedure possono arrecare morbilità e mortalità. Inoltre alcune lesioni, anche maligne, potrebbero essere identificate tardivamente senza quindi migliorare la percentuale di sopravvivenza. Fare uno screening determina dei costi che ridurranno le risorse economiche necessarie per curare altre malattie o per essere utilizzate in maniera diversa. Solo la sicurezza dell’efficacia dello screening ne giustificherebbe la sua introduzione nella pratica clinica generalizzata.

CHI COORDINA LO STUDIO E QUALI SONO I CENTRI CHE COLLABORANO ALLA IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI A RISCHIO?

Solo i soggetti che rientrano nei criteri di ammissione (che fanno parte delle categorie a rischio sopra elencate) verranno inviati al Centro coordinatore: U.O. di Medicina 1^ dell’Ospedale ARNAS-Civico di Palermo, Centro di riferimento regionale per le malattie del pancreas diretta dal Dott. Alberto Maringhini. In questa sede i soggetti verranno randomizzati e sottoposti alla diagnostica prevista dallo screening; se verranno identificate lesioni sospette saranno inseriti nel programma diagnostico previsto dalla linee guida internazionali per la diagnosi delle lesioni pancreatiche sospette.

 

APPROFONDIMENTO

TRIAL CONTROLLATO PER VERIFICARE L’EFFICACIA DI UNO SCREENING DEL CARCINOMA PANCREATICO IN SICILIA

Il cancro pancreatico, seppur poco frequente nella popolazione generale rispetto ad altre neoplasie, è comunque la quarta causa di morte per tumore in Italia dopo polmone, colon-retto, mammella (dati ISTAT 2017) e la terza a livello mondiale. Secondo alcune stime diventerà la seconda nel 2030.

Il cancro del pancreas è inoltre tra i tumori con i più bassi tassi di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi ( in Italia circa 8% ); ciò dipende in gran parte dal fatto che l’unica reale opzione terapeutica è rappresentata dalla resezione chirurgica radicale che è possibile a sua volta solo nel caso di malattia localizzata (ossia meno del 20% dei casi al momento della diagnosi). La diagnosi tardiva del tumore è la principale problematica che tanto incide sulla prognosi infausta. A livello mondiale, nel 2018, a circa 458918 persone è stato diagnosticato un cancro al pancreas e 432242 persone ne sono morte con un trend in incremento sia per quanto riguarda l’incidenza che la mortalità (soprattutto tra le donne e i pazienti con più di 50 anni).

Circa l'85% -90% delle persone con diagnosi di cancro al pancreas non ha un rischio familiare noto o sindromi genetiche, il 5% -10% delle persone ha un rischio familiare e il restante 3% -5% dei casi è dovuto a sindromi tumorali genetiche ereditarie.

La popolazione generale ha un rischio, nel corso della vita, di sviluppare un tumore pancreatico di circa l’1.3% ? tale bassa probabilità non giustifica uno screening applicato alla popolazione generale.

Vengono invece definiti soggetti ad alto rischio quelli che hanno un rischio cumulativo maggiore del 5%.

A oggi c’è un interesse crescente rispetto ai metodi di diagnosi precoce nei soggetti ad alto rischio;

Si ritiene opportuno, in ambito di protocolli di studio, selezionare i pazienti suscettibili allo screening per carcinoma pancreatico.

Gli obiettivi principali dello studio sono:

  • identificazione delle lesioni precancerose e di tumori solidi localizzati.

  • valutazione dei benefici, rischi e costi di sorveglianza.

I principali fattori che determinano tale rischio sono:

  • storia familiare di tumore pancreatico

  • presenza di alcune specifiche mutazioni germinali

  • presenza di sindromi genetiche ereditarie

Storia familiare:

vengono ritenuti soggetti ad elevato rischio e pertanto candidabili a sorveglianza i soggetti che abbiano almeno un parente di primo grado ed uno di secondo grado (nello stesso ramo della famiglia) affetto da tumore del pancreas e che non soddisfi i criteri per altre sindromi tumorali ereditarie. Il rischio di cancro ereditario è influenzato dal numero di parenti colpiti e dal grado di parentela: il rischio è del 8-12% nei soggetti con due parenti di primo grado colpiti dalla malattia (genitori, fratelli, figli) ed aumenta fino al 40% nel caso in cui i parenti di primo grado che se siano affetti siano tre o a più.

Inizio sorveglianza: a 50 anni o 10 anni prima dell’età in cui è stato diagnosticato il primo caso in famiglia

Portatori di mutazioni germinali e sindromi familiari:

la sorveglianza pancreatica è raccomandata per i portatori delle seguenti mutazioni:

-BRCA2 (gene oncosoppressore la cui mutazione può incrementare il rischio di sviluppare forme ereditarie di tumore mammario ed ovarico) : se presente almeno un parente di primo grado con tumore del pancreas o almeno due parenti a prescindere dal grado di parentela;

-BRCA1 (anch’esso gene oncosoppressore coinvolto in alcune forme familiari di tumore alla mammella e all’ovaio): sorveglianza nel caso in cui ci sia almeno un parente di primo grado con storia di tumore del pancreas.

I due geni BRCA1 e BRCA2 non sono di per se causa del tumore al seno o alle ovaie: sono anzi geni ad azione onco-soppressiva presenti in ogni individuo con il ruolo di correggere i danni al DNA che si producono naturalmente o per effetto dell’esposizione ad agenti cancerogeni a livello cellulare e impedire così che il loro accumulo porti alla formazione di cellule tumorali. In alcune persone che risultano portatrici di una versione mutata di BRCA1 o 2 tali mutazioni rendono inefficace questo sistema di protezione contro i tumori e per tale motivo le varianti patogeniche aumentano la probabilità di insorgenza di un tumore rispetto al resto della popolazione.

Lo screening per carcinoma del pancreas andrebbe iniziato a 45 anni o 10 anni prima dell’età in cui è stato diagnosticato il primo caso in famiglia

-PALB2 (gene appartenente al pathway BRCA che incrementa il rischio di sviluppare tumore mammario, ovarico e pancreatico) : sorveglianza nel caso in cui ci sia almeno un parente di primo grado con storia di tumore del pancreas (con le stesse tempistiche dei portatori di mutazioni BRCA1 e 2)

-ATM :atassia-teleangectasia ossia una malattia che interessa molti organi e determina atassia cerebellare, teleangectasie oculo-cutanee, immunodeficienza, radiosensibilità e predisposizione a malattie neoplastiche (il 35% dei pazienti sviluppa un cancro prima dei 20 anni).

L'esordio di malattia di solito avviene tra il primo e il secondo anno di vita e si associa a movimenti anomali della testa e alla perdita dell'equilibrio e, successivamente, alla comparsa di un linguaggio confuso e a movimenti oculari anomali. Verso i 9-10 anni possono comparire tremori alle estremità e problemi di coordinamento, che si aggravano progressivamente.

La sorveglianza è raccomandata in caso di almeno un parente di primo grado con storia di carcinoma del pancreas (dai 45 anni o 10 anni prima dell’età del primo caso in famiglia).

- CDKN2A p16* (FAMMM ossia sindrome familiare da mole-melanoma atipici multipli): sindrome caratterizzata da multipli nevi melanocitici (solitamente più di 50) e storia familiare di melanoma; tali mutazioni conferiscono anche maggior rischio di andare incontro a tumore pancreatico per cui la sorveglianza in questo caso è raccomandata indipendentemente dalla storia familiare di tumore del pancreas (a partire dai 40 anni)

*soltanto le mutazioni che determinano modificazioni nella proteina p16 .

- LKB1/STK11 (Sindrome di Peutz-Jeghers): malattia caratterizzata da poliposi amartomatosa a carico di stomaco, intestino tenue e colon, associata a macchie cutanee (melanosi) a carico di labbra e mucosa orale. È una malattia rara con un’incidenza stimata di 1/25000 a 300000 nascite. Interessa in egual misura uomini e donne. È noto che possono essere implicati due geni. Il gene STK11 (19p13.3), recentemente identificato, è responsabile della malattia nel 70% delle famiglie. Il secondo gene non è stato ancora mappato. Durante l’infanzia i soggetti presentano lentiggini a livello della mucosa labiale e della regione periorale (95% dei casi), più di rado, sul naso, gengive, lingua, regione perioculare, mani, piedi e regione genitale. Le lentiggini mostrano una colorazione che varia dal marrone al nero; si sviluppano entro i 5 anni di vita. Nell'infanzia e nella prima età adulta, con insorgenza spesso durante i primi 10 anni di vita, si sviluppano generalmente i polipi amartomatosi in qualsiasi sito del tratto gastrointestinale, ma più frequentemente nell'intestino tenue. Altri siti includono lo stomaco, l'intestino crasso, le narici e raramente la pelvi renale, la vescica e i polmoni. Sebbene benigni, i polipi possono portare a complicazioni tra cui ostruzione intestinale, prolasso rettale e grave sanguinamento gastrointestinale con anemia secondaria. Presentano un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma sia del tratto gastrointestinale che di altri organi quale pancreas, polmone, tiroide, colecisti, mammella, testicolo, ovaio e collo dell’utero.

La sorveglianza per il carcinoma pancreatico, a prescindere dalla storia familiare, dovrebbe iniziare all’età di 35 anni.

- MLH1/MSH2/MSH6 (Sindrome di Lynch): nota anche come cancro colon rettale ereditario non poliposico (hereditary non polyposis colon cancer or HNPCC), è una malattia autosomica dominante; il figlio di una persona con la sindrome di Lynch ha una probabilità del 50% di ereditarla. Consiste nel cambiamento in uno dei 4 geni (MM chiamati MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) che hanno il compito di correggere gli errori nel DNA. Il soggetto portatore di tale mutazione ha un aumentato rischio di sviluppare alcuni tipi di cancro:

- cancro colon rettale (sindrome di Lynch tipo 1, 80%)

- tumore dell’ endometrico (60%) e i tumori dell’ovaio, dello stomaco, del pancreas, dell’albero biliare, della colecisti, del tenue e del cervello ( sindrome di Lynch tipo 2).

Rappresenta il 2% e 4% di tutti i casi di cancro colon rettale e 2,5% dei casi di tumore dell’endometrio.

La sorveglianza in tale categoria di pazienti va iniziata a partire dai 50 anni.


Pazienti affetti da pancreatite ereditaria

La pancreatite è unprocesso infiammatorio del pancreas che, indipendentemente dalla causa, deriva dall'attivazione all'interno del pancreas degli enzimi digestivi, con conseguente infiammazione del pancreas stesso. Episodi ricorrenti di pancreatite acuta causano un danno progressivo dell'organo (pancreatite cronica) e perdita della sua funzione digestiva (deficit di enzimi pancreatici) e metabolica (deficit di insulina e glucagone). Il quadro clinico comprende dolore addominale, difetti della funzione ghiandolare sia endocrina che esocrina, diabete, pseudocisti.

Le pancreatiti acute ricorrenti e la forma cronica di pancreatite riconoscono svariate cause. La loro incidenza in età pediatrica o adolescenziale non è rara e le cause più frequenti sono rappresentate dalla predisposizione genetica ; i geni più di frequente coinvolti sono: ilgene CFTR, responsabile della Fibrosi Cistica ; a seguire ilgene dell'inibitore della tripsina(SPINK1) ed il gene del tripsinogeno(PRSS1). 

Il rischio che i soggetti affetti da pancreatite ereditaria vadano incontro, nel corso della vita, a tumore del pancreas è molto elevato (circa 40%) e tale rischio è direttamente correlato alla durata delle pancreatiti ricorrenti e dell’infiammazione.

La sorveglianza in questa categoria va iniziata a 40 anni o 20 anni dopo il primo episodio di pancreatite indipendentemente dalla presenza o meno delle suddette mutazioni che vanno comun que ricercate se esiste un forte sospetto clinico e nei soggetti potenzialmente candidabili allo screening.

 

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI E LINK DI APPROFONDIMENTO

Patti R, Natalè E, Maringhini A. Pancreatic cancer in a patient with myasthenia gravis. Dig Dis Sci. 2004 Jun;49(6):990-1. doi: 10.1023/b:ddas.0000034559.80052.02. PMID: 15309888.

Maringhini A, Ciambra M, Raimondo M, Baccelliere P, Grasso R, Dardanoni G, Lanzarone F, Cottone M, Sciarrino E, Pagliaro L. Clinical presentation and ultrasonography in the diagnosis of pancreatic cancer. Pancreas. 1993 Mar;8(2):146-50. doi: 10.1097/00006676-199303000-00002. PMID: 8460088.

Maringhini A, Thiruvengadam R, Melton LJ 3rd, Hench VS, Zinsmeister AR, DiMagno EP. Pancreatic cancer risk following gastric surgery. Cancer. 1987 Jul 15;60(2):245-7. doi: 10.1002/1097-0142(19870715)60:2<245::aid-cncr2820600222>3.0.co;2-s. PMID: 3594361.

Maringhini A, Moreau JA, Melton LJ 3rd, Hench VS, Zinsmeister AR, DiMagno EP. Gallstones, gallbladder cancer, and other gastrointestinal malignancies. An epidemiologic study in Rochester, Minnesota. Ann Intern Med. 1987 Jul;107(1):30-5. doi: 10.7326/0003-4819-107-1-30. PMID: 3592446.

https://www.registri-tumori.it/PDF/AIOM2017/2017_numeri_del_cancro.pdf

Huang J., Lok V., Ngai C.H., Zhang L. et al; Worldwide Burden of, Risk Factors for, and Trends in Pancreatic Cancer. Gastroenterology. 2021;160:744–754. doi: 10.1053/j.gastro.2020.10.007

Petersen GM. Familial pancreatic cancer. Semin Oncol. 2016;43(5):548-553. doi:10.1053/j.seminoncol.2016.09.002

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